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Setembro 2021

INTRODUÇÃO

 

Pretendo abordar esta nota de divulgação em dois aspectos que considero fundamentais para atribuir ou não à ivermectina (IVM) uma menor morbimortalidade por covid-19: 1) mecanismos moleculares da droga e 2) trabalhos de pesquisa publicados até o momento.


Considero o primeiro de extrema importância. Muitos podem pensar: “Não me importa como você faz isso, mas os resultados.” Isso não é aceitável. É como se procurasse o culpado do crime de alguém que morreu com um ferimento à bala, mas o principal suspeito não tem arma de fogo. Conhecer a farmacodinâmica é vital, pois fornece a base para o uso terapêutico racional de qualquer medicamento, bem como o desenho de novos e melhores agentes terapêuticos. Isso também inclui a avaliação dos efeitos colaterais, suas interações e como o medicamento atua no corpo (mecanismo de ação) (LABARCA, 2002).

María Triolo Mieses

Faculdade de Ciências Biológicas e

Médicas, Programa de  Doutorado

em Neurociências.

Universidade de Santiago, Chile.

@mariatriolo

A segunda não considero menos importante, uma vez que muitos dos que defendem o uso do IVM confiam justamente em “estudos científicos que o comprovam”. Mas falaremos sobre isso mais tarde.

 

MECANISMOS MOLECULARES DE AÇÃO DE IVM

IVM é um derivado semissintético da avermectina, uma lactona produzida por Streptomyces avermitilis. É utilizado há muitos anos no tratamento e controle de parasitas humanos e veterinários. Em humanos, o IVM tem sido usado com sucesso por décadas no tratamento de oncocercose e outras helmintíases e ectoparasitas (GUZZO et al., 2002; MERCK CANADA INC., 2020).

Certos helmintos têm em seus músculos e células nervosas um canal seletivo para cloro (-) na membrana celular que é sensível ao glutamato (um neurotransmissor excitatório). IVM abre esses canais, aumentando a permeabilidade da célula ao cloreto. Como consequência, a célula torna-se hiperpolarizada, ocorrendo paralisia tônica e morte do parasita por asfixia e fome (KLAFKE et al., 2006). Esse canal não é encontrado nem em humanos nem no vírus, o que implica que seu mecanismo de ação para neutralizar o vírus deva ser explicado de outra forma. No entanto, no sistema nervoso central (SNC) humano, existem alguns canais de cloro ativados por GABA que são sensíveis ao IVM (FERNÁNDEZ; FERNÁNDEZ, 2000). Então, como o IVM é seguro para humanos? Em pacientes saudáveis, sem eventos neuroinflamatórios em curso, a barreira hematoencefálica (BHE) ​​impede a passagem de IVM da corrente sanguínea para o SNC. Mas o que acontece no caso de pacientes COVID-19 positivos? Uma resposta imune inata oportuna e bem coordenada constitui a primeira linha de defesa contra a infecção viral (TOCHE, 2012). As células imunológicas eliminam os patógenos, levam à reparação dos tecidos e à restauração da homeostase (FUENTES-ASPE, 2021). No entanto, o SARS-CoV-2 (o agente etiológico do COVID-19) pode induzir respostas excessivas e prolongadas de citocinas / quimiocinas em alguns pacientes, causando uma “tempestade de citocinas”, causando a Síndrome de Estresse Respiratório Agudo (SARS devido à sua sigla em inglês) e/ou disfunção de múltiplos órgãos (FUENTES-ASPE, 2021). Consequentemente, não podemos descartar que, nesses pacientes com estado inflamatório exacerbado, a permeabilidade endotelial na BHE é afetada e pode causar transferência de IVM para o SNC, o que pode causar efeitos colaterais não avaliados nesses pacientes.

Esse “outro” mecanismo associado ao IVM (e que foi comprovado) é aquele que sinaliza proteínas importantes da membrana. São proteínas que transportam biomoléculas do meio aquoso do citoplasma (citosol) para o núcleo da célula e às vezes são utilizadas por vírus para entrar no núcleo e replicar seu material genético. IVM inibe a importina IMPα/β1 in vitro e tem sido amplamente citado como o mecanismo de ação potencial contra SARS-CoV-2 (KING et al., 2020). Embora seja verdade que o vírus SARS-CoV-2 não se replica dentro do núcleo do hospedeiro, é provável que a inibição de IMPα/β1 por IVM tenha efeitos indiretos na fisiopatologia do vírus. Outros mecanismos propostos apontam para a ligação competitiva de IVM com a região de ligação ao receptor hospedeiro da proteína de pico S1 de SARS-CoV-2, todos em ensaios de modelagem molecular de sílica (DAYER, 2020; HUSSIEN E ABDELAZIZ, 2020; LEHRER E RHEINSTEIN, 2020; MAURYA, 2020; NALLUSAMY et al., 2020; SURAVAJHALA et al., 2020). É hipotetizado que a ligação de IVM à proteína spike de SARS-CoV-1282 poderia limitar a ligação do vírus ao receptor ACE-2, evitando a entrada celular do vírus (KORY et al., 2020; DAYER, 2020; LEHRER; RHEINSTEIN, 2020; MAURYA, 2020). Em animais, os efeitos do IVM sozinho na infecção por SARS-CoV-2 foram testados usando o hamster sírio dourado como modelo para COVID-19. Os resultados obtidos indicam que a carga de RNA viral no trato respiratório não foi afetada pelo tratamento IVM em ambas as conchas nasais e amostras de pulmão. Além disso, o tratamento IVM não influenciou a taxa de replicação viral. Finalmente, o tratamento IVM não alterou os títulos virais infecciosos nos pulmões. No entanto, os animais infectados e tratados com IVM apresentaram redução significativa na severidade dos sinais clínicos e, notadamente, o tratamento com IVM reduziu o déficit olfatório nos animais infectados, razão pela qual a ação da IVM sobre os sinais de COVID- 19 no modelo do hamster dourado não é o resultado de nenhuma atividade antiviral, mas provavelmente de uma entrada mais baixa do vírus na célula hospedeira (DIAS DE MELO et al., 2020).

O que se sabe até o momento é o relatado por Caly (CALY et al., 2020), que demonstrou in vitro que IVM inibe a replicação do vírus SARS-CoV-2 com uma única adição de 5 µM às células Vero-hSLAM., 2h após a infecção com SARS-CoV-2, reduzindo o RNA viral em aproximadamente 5.000 vezes em 48h. No entanto, esta concentração inibitória máxima média (IC50) para o vírus é 35 vezes maior do que a concentração plasmática máxima (Cmax) que é alcançada após a dose única de 200 μg/kg (14 mg em um adulto de 70 kg) comumente usada para controlar oncocercose (PORTMANN-BARACCO et al., 2020). Mesmo apesar dessa aparente inviabilidade na prática, a possibilidade de seu uso em profilaxia e tratamento in vivo à luz dos resultados experimentais in vitro tem levado a vários estudos sendo realizados em todo o mundo até o momento para avaliar sua eficácia para prevenir hospitalizações, reduzir o período de internação, tratamento sintomático ou recuperação após COVID-19.

TRABALHOS DE PESQUISA REFERENTES À EFICÁCIA DA IVM EM PACIENTES COVID-19


Os ensaios clínicos são experimentos controlados e regulamentados que são realizados para testar o efeito de um medicamento em humanos após a conclusão da pesquisa in vitro e em animais. O objetivo é identificar reações adversas e avaliar a segurança e eficácia do medicamento nas quatro fases que compõem um ensaio desse tipo (BELINCHÓN, 2017). No caso do IVM e até à data de preparação deste artigo, estão a ser realizados mais de 70 estudos clínicos, em fase de realização ou finalização, dos quais 8 estão concluídos e com resultados disponíveis de acordo com a base de dados de estudos clínicos ClinicalTrials.gov:  Turquia, Iraque, Bangladesh, Argentina, Espanha, Egito, México. Dos 8 estudos, 5 concedem à IVM a melhora clínica dos pacientes.


O que todos eles têm em comum? 1) Os resultados são estabelecidos com menos de 300 participantes (incluindo controles), exceto o trabalho do Egito com 600 e da Argentina com 500 participantes. 2) As doses, vias e horários de administração, a condição do paciente no início do estudo, assim como o acompanhamento ou não de outras medicações no esquema terapêutico dos pacientes foi absolutamente diferente em todos os trabalhos.


Quais foram os resultados de alguns desses estudos?


Do número total de estudos que relatam resultados, em 4 a IVM poderia estar associada a um menor risco de mortalidade (ERDMANN et al., 2021). No entanto, em geral os resultados têm sido contrastantes: um estudo não demonstrou a eficácia da administração tardia de IVM (8-18 dias após o início dos sintomas) em pacientes com COVID-19 grave tratados em combinação com outros medicamentos (hidroxicloroquina, azitromicina, tocilizumabe, esteróides) (CAMPRUBÍ et al., 2020), enquanto outro estudo observou mortalidade mais baixa, especialmente em pacientes com COVID-19 grave tratados com IVM além do regime terapêutico padrão (hidroxicloroquina, azitromicina ou ambos) (CEPELOWICZ et al., 2020).

O estudo argentino, um dos mais bem estruturados, desenhado como um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, concluiu que o tratamento IVM em pacientes com COVID-19 leve ou moderado não teve um efeito significativo na prevenção da hospitalização do paciente (VALLEJO et al., 2021). Nos pontos finais secundários, não foram observadas diferenças significativas, exceto para o tempo decorrido a partir de hospitalização até o suporte ventilatório mecânico invasivo (VMS), em que os pacientes que receberam IVM necessitaram significativamente ainda mais cedo do que os pacientes de controle.

Quanto ao estudo egípcio, outro dos mais significativos com pelo menos 600 participantes desenhado como um ensaio de controle randomizado ideal para avaliar drogas e publicado em novembro de 2020 na Research Square, concluíram que o IVM reduziu significativamente o número de mortes e o tempo de internação do paciente em comparação com os protocolos de tratamento egípcios padrão (ELGAZZAR et al., 2020). No entanto, este estudo foi recentemente removido do site (LAWRENCE, 2021). A razão? Não apenas o texto plagiado é apontado na introdução do artigo, mas também: 1) Os dados do paciente não estavam disponíveis, a menos que um dos autores aprovasse seu download. 2) Dois dos revisores do estudo conseguiram acessar o arquivo de dados do paciente, encontrando erros graves no registro dos dados nos arquivos do Excel. 3) “Clonagem” (ou duplicação) de dados de vários pacientes. 4) Erros na randomização dos grupos de estudo. 5) Uso de estatísticas descritivas que não correspondem à pré-impressão. 6) Os resultados expressos no texto publicado não coincidem com os arquivos Excel dos dados. À luz das evidências, a Research Square decidiu retirar esta pré-impressão em 14 de julho de 2021 devido a “uma expressão de preocupação comunicada diretamente à nossa equipe. Essas preocupações estão agora sob investigação formal.”


Os estudos baseados em meta-análises também não foram muito esclarecedores. O Grupo Consultivo Científico COVID-19 dos Alberta Health Services (AHS) divulgou recentemente um relatório de revisão (atualizado em 28 de julho de 2021) resumindo a pesquisa científica do IVM para fornecer orientação a funcionários da saúde pública e médicos em Alberta, Canadá (ERDMANN et al., 2021). Foi realizada uma avaliação crítica formal das meta-análises identificadas e incluídas em sua revisão. Eles concluíram que a qualidade das metanálises publicadas até o momento era questionável. Esse foi o caso de algumas publicações em que atribuíram benefícios da IVM na profilaxia e no tratamento de pacientes com COVID-19 hospitalizados (LAWRIE et al., 2021; HILL et al., Preprint; PADHY et al., 2020), todos atribuindo benefícios de IVM na profilaxia e tratamento de pacientes com COVID-19 hospitalizados. É importante observar que este relatório, embora não tenha encontrado evidências claras nos estudos avaliados e nas metanálises, refere-se a outros 4 estudos em andamento (incluindo o argentino) cujo desenho bem estruturado lhes dá potencial para gerar evidências conclusivas: três na Colômbia (ClinicalTrials.gov NCT04602507, NCT04405843 y NCT04527211) e um na Argentina (VALLEJOS et al., 2021) o último, com resultados disponíveis já discutidos acima.

O que significa isto? Que a grande heterogeneidade com que os protocolos experimentais são desenhados (a maioria dos estudos não descreve claramente o efeito das outras drogas administradas aos pacientes ou quais outros fatores poderiam influenciar seus achados, ou possui falhas na caracterização dos grupos) e a baixa robustez no número de amostras impede tirar conclusões firmes.


PERSPECTIVAS ATUAIS E FUTURAS


Certamente, os resultados de alguns desses estudos parecem apontar para um efeito potencial ainda não comprovado e que deve ser confirmado antes de ser considerado para uso clínico generalizado. A análise a priori de estudos publicados que indicaram um sucesso retumbante na eficácia de IVM para pacientes covid-19 levou vários governos latino-americanos a implementações no campo, mesmo sem estabelecer diretrizes claras sobre dose, tempo, via de administração e sem evidências conclusivas de eficácia e segurança. No Peru, o Ministério da Saúde recomendou o uso de IVM para tratar casos leves e graves de COVID-19 (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO PERU, 2020). Posteriormente, a Bolívia acrescentou o medicamento às suas diretrizes para tratar infecções por coronavírus, enquanto o ministro da saúde reconheceu que “é um produto que não tem validação científica no tratamento do coronavírus” (MINISTÉRIO DA SAÚDE E ESPORTES, comunicado de maio de 2020). O estado de Natal também o promoveu como medida preventiva e foi incluído no “kit covid” para ser levado por profissionais de saúde e pessoas com maior risco de adoecimento grave pelo vírus (PASSARINHO, 2021). No entanto, vale destacar as modificações nas diretrizes terapêuticas feitas pelo grupo de trabalho do Instituto Nacional de Saúde do Peru, que destacou que “não há evidências atuais de ensaios clínicos randomizados para recomendar tratamentos específicos em pacientes com suspeita ou confirmação de infecção por COVID-19″. Portanto, a orientação terapêutica a ser seguida de acordo com a evolução individual dos casos fica ao critério do médico (Modificação à Resolução Ministerial nº 270-2020-MINSA).

A solução? A execução de ensaios clínicos randomizados com maior robustez em relação ao número de participantes (milhares), grupos bem definidos e diretrizes de tratamento padrão.

No entanto, neste ponto da pandemia, há um sério obstáculo para a realização de estudos confiáveis ​​e de qualidade para avaliar IVM: A publicidade excessiva, a venda gratuita, a segurança do IVM e a incorporação de protocolos de profilaxia-tratamento, têm desencadeado a massificação do seu uso, por isso, os grupos de pesquisa têm enfrentado a dificuldade de avaliar algo que já é de uso generalizado tanto por pacientes automedicados ou pelo consumo devido à recomendação médica sem base comprovada (RODRÍGUEZ, 2020). Tal preocupação foi expressa pelo diretor executivo do Instituto Corrientes de Cardiologia, da Argentina, e um dos principais autores do estudo publicado na revista BMC Infectious Diseases. A mesma desvantagem foi mencionada pelo Dr. Chaccour quando apontou que muitos dos candidatos considerados para um julgamento no Peru vinham com um histórico anterior de uso de IVM, o que torna impossível incluí-los (RUEDA, 2021).


A propósito: qual poderia ser o impacto ambiental desse consumo massivo? Sabemos que o IVM é excretado na urina e nas fezes. De fato, vários estudos têm demonstrado sua presença em rios, pântanos e outros corpos d’água naturais e como a IVM eliminada pelas fezes bovinas afeta a colonização da matéria fecal e sua posterior degradação no meio ambiente (IGLESIAS et al., 2005). Nessa mesma linha, pesquisadores da Faculdade de Engenharia Ambiental da Universidade Peruana Cayetano Heredia (UPCH) desenvolverão um projeto que analisará no Peru o impacto do uso massivo de IVM para enfrentar covid-19, no meio ambiente (SUÁREZ, 2021). Teme-se que altas concentrações de IVM possam estar afetando a vida selvagem, dado o comprovado efeito tóxico que tem sobre moluscos, peixes, algas, entre outros. Este estudo ocorrerá ao longo de 2021. Certamente muitos de nós estarão muito atentos aos resultados deste estudo.


Por tudo isso e, apesar da ampla publicidade que o IVM tem recebido, podemos dizer que hoje não é possível afirmar com segurança que ele de fato previne a infecção ou é um tratamento eficaz para COVID-19 devido à forma como os estudos têm realizado até agora. E o futuro não é muito promissor para avaliar a eficácia do IVM. Um estudo de fase 3 requer milhares de participantes (entre o estudo e o controle). E na América Latina esse teste parece improvável, se continuar o consumo massivo e descontrolado de IVM.


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