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Septiembre 2021

INTRODUCCIÓN

 

Pienso abordar mi disertación en dos aspectos que considero claves para atribuir o no a Ivermectina (IVM) una menor morbi-mortalidad por covid-19: 1) mecanismos moleculares del fármaco y 2) trabajos de investigación publicados a la fecha.


El primero lo considero de suma importancia. Quizás muchos piensen “no me importa cómo lo hace, sino los resultados”. Eso no es aceptable. Es como si usted estuviera buscando el culpable del crimen de alguien que falleció por herida con arma de fuego, pero el principal sospechoso no tiene arma de fuego. Conocer la farmacodinamia es vital pues proporciona las bases para el uso terapéutico racional de cualquier medicamento, así como el diseño de nuevos y mejores agentes terapéuticos. Eso incluye también la evaluación de los efectos secundarios, sus interacciones, y cómo actúa el fármaco sobre el organismo (mecanismo de acción) (LABARCA, 2002).

María Triolo Mieses

Facultad de Ciencias Biológicas y Médicas,

Programa Doctorado en Neurociencias.

Universidad de Santiago de Chile

@mariatriolo

El segundo lo considero no menos importante, pues muchos quienes defienden el uso de IVM se apoyan precisamente en “estudios científicos que lo han comprobado”. Pero ya disertaremos sobre eso más adelante.

 

MECANISMOS MOLECULARES DE ACCIÓN DE IVM

IVM  es un derivado semisintético de la avermectina, lactona producida por Streptomyces avermitilis. Ha sido utilizado por muchos años en el tratamiento y control de parasitosis humana y veterinaria. En humanos, IVM es empleada con éxito desde hace décadas en el tratamiento de onchocercosis y otras helmintiasis y ectoparasitosis (GUZZO et al., 2002; MERCK CANADA INC., 2020).

Ciertos helmintos tienen en sus células musculares y nerviosas un canal selectivo para cloro (-) en la membrana celular que es sensible a glutamato (neurotransmisor excitador). La IVM abre estos canales, aumentando la permeabilidad de la célula al cloruro. Como consecuencia, la célula se hiperpolariza, y ocurre parálisis tónica y muerte del parásito por asfixia e inanición (Klafke et al., 2006). Este canal no se encuentra ni en los humanos ni en el virus, lo que implica que su mecanismo de acción para neutralizar el virus debe explicarse por otra vía. Sin embargo, en el Sistema nervioso central del humano (SNC) existen unos canales  de cloro activados por GABA que sí son sensibles a IVM (FERNÁNDEZ; FERNÁNDEZ, 2000). Entonces ¿Cómo es que IVM es segura para los humanos? En pacientes sanos, sin eventos neuroinflamatorios en curso, la barrera hematoencefálica (BHE) evita el paso de IVM del torrente sanguíneo al SNC. Pero ¿qué sucede en el caso de pacientes COVID-19 positivos? Una respuesta inmunológica innata oportuna y bien coordinada constituye la primera línea de defensa contra la infección viral (TOCHE, 2012). Las células inmunes eliminan los patógenos, llevan a la reparación del tejido y a la restauración de la homeostasis (FUENTES-ASPE, 2021). Sin embargo, el SARS-CoV-2 (agente etiológico de COVID-19) puede inducir respuestas excesivas y prolongadas de citoquinas/quimiocinas en algunos pacientes, provocando una “tormenta de citoquinas”, causante del Síndrome de estrés respiratorio agudo (SARS por sus siglas en inglés) y/o disfunción multiorgánica (FUENTES-ASPE, 2021). En consecuencia, no podemos descartar que en estos pacientes con un estado inflamatorio exacerbado, la permeabilidad endotelial en la BHE se vea afectada y pueda provocar trasvase de IVM al SNC, lo que puede causar efectos secundarios que no han sido evaluados en éstos pacientes.

Ese “otro” mecanismo asociado a IVM (y que sí se ha comprobado) es uno que señala a las proteínas de membrana importinas. Éstas son proteínas de transporte de biomoléculas desde el medio acuoso del citoplasma (citosol) hacia núcleo celular y que en ocasiones son utilizadas por los virus para ingresar al núcleo y replicar su material genético. IVM inhibe in vitro la importina IMPα/β1 y esto se ha citado ampliamente como el mecanismo de acción potencial contra el SARS-CoV-2 (KING et al., 2020). Si bien es cierto el virus SRAS-CoV-2 no se replica dentro del núcleo del huésped, es probable que la inhibición de IMPα/β1 por parte de IVM tenga efectos indirectos sobre la fisiopatología del virus. Otros mecanismos propuestos señalan la unión competitiva de IVM con la región de unión al receptor del huésped de la proteína pico S1 del SARS-CoV-2, todos ensayos de modelado molecular in silico (DAYER, 2020; HUSSIEN; ABDELAZIZ, 2020; LEHRER; RHEINSTEIN, 2020; MAURYA, 2020; NALLUSAMY et al., 2020; SURAVAJHALA et al., 2020). Se presume que la unión de IVM a la proteína espiga del SARS-CoV-1282 podría limitar la unión del virus al receptor de la ACE-2 previniendo la entrada celular del virus (KORY et al., 2020; DAYER, 2020; LEHRER; RHEINSTEIN, 2020; MAURYA, 2020). En animales, se han probado los efectos de la IVM sola en la infección por SARS-CoV-2 utilizando el hámster sirio dorado como modelo para COVID-19. Los resultados obtenidos señalan que La carga de ARN viral en el tracto respiratorio no se vio afectada por el tratamiento con IVM tanto en los cornetes nasales como en las muestras de pulmón. Además, el tratamiento con IVM no influyó en la tasa de replicación viral. Finalmente, el tratamiento con MIV no alteró los títulos virales infecciosos en los pulmones. Sin embargo, Los animales infectados y tratados con IVM mostraron una reducción significativa en la gravedad de los signos clínicos y, notablemente, el tratamiento con IVM redujo el déficit olfativo en los animales infectados por lo que se presume la acción de IVM sobre los signos de COVID-19 en el modelo de hámster dorado no es resultado de alguna actividad antiviral, sino probablemente una menor entrada del virus a la célula huésped (DIAS DE MELO et al., 2020).

Lo que se sabe hasta la fecha es lo reportado por Caly (CALY et al., 2020), quienes demostraron in vitro que IVM inhibe la replicación del virus SARS-CoV-2 con una sola adición de 5 µM a las células Vero-hSLAM, 2h después de la infección con SARS-CoV-2, reduciendo en aproximadamente 5000 veces en el ARN viral a las 48h. Sin embargo, esta concentración inhibitoria máxima media (IC50) para el virus es 35 veces mayor que la concentración plasmática máxima (Cmáx) que se alcanza después de la dosis única de 200 μg/kg (14 mg en un adulto de 70 kg) comúnmente empleada para el control de la oncocercosis (PORTMANN-BARACCO et al., 2020). Aún a pesar de esta aparente inviabilidad en la práctica, la posibilidad de su empleo en profilaxis y tratamiento in vivo a la luz de los resultados experimentales in vitro han hecho que a la fecha se hayan efectuado varios estudios a nivel mundial para evaluar su efectividad para prevenir hospitalización, reducir el período de hospitalización, tratamiento sintomático o la recuperación tras COVID-19.

TRABAJOS DE INVESTIGACIÓN QUE REFIEREN EFECTIVIDAD DE IVM EN PACIENTES COVID-19


Los ensayos clínicos son experimentos controlados y regulados por ley que se desarrollan para probar el efecto de un medicamento en humanos una vez que ha finalizado la investigación in vitro y en animales. El objetivo es identificar las reacciones adversas y evaluar la seguridad y eficacia del fármaco en las cuatro fases que componen un ensayo de este tipo (BELINCHÓN, 2017). Para el caso de IVM y para la fecha de elaboración de éste artículo, se están realizando, en vías de realizar o culminados más de 70 estudios clínicos, de los cuales 8 están culminados y con resultados disponibles según la base de datos de estudios clínicos ClinicalTrials.gov: Turquía, Irak, Bangladesh, Argentina, España, Egipto, México. De los 8 trabajos, 5 le conceden a IVM la mejoría clínica de los pacientes.


¿Qué tienen en común todos ellos? 1) Los resultados se establecen con menos de 300 participantes (incluidos los controles) excepto el trabajo de Egipto con 600 y Argentina, con 500 participantes. 2) Las dosis, vías y tiempo de administración, condición del paciente al inicio del estudio, así como el acompañamiento o no de otros medicamentos en el esquema terapéutico de los pacientes fue absolutamente diferente en todos los trabajos.


¿Cuáles han sido los resultados de algunos de estos estudios?


Del total de trabajos que refieren reporte de resultados, en 4 se pudo asociar IVM con un menor riesgo de mortalidad (ERDMANN et al., 2021). Sin embargo, en líneas generales los resultados han sido contrastantes: un estudio no demostró la eficacia de la administración tardía de IVM (8-18 días después del inicio de los síntomas) en pacientes con COVID-19 grave tratados en combinación con otros fármacos (hidroxicloroquina, azitromicina, tocilizumab, esteroides) (CAMPRUBÍ et al., 2020), mientras que otro estudio observó una menor mortalidad, especialmente en pacientes con COVID-19 grave tratados con IVM además del esquema terapéutico estándar (hidroxicloroquina, azitromicina o ambas) (CEPELOWICZ et al., 2020).

El estudio argentino, uno de los mejor estructurados diseñado como un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo concluyó que el tratamiento con IVM en pacientes con COVID-19 leve o moderado no tuvo un efecto significativo en la prevención de la hospitalización de pacientes (VALLEJO et al., 2021). En los puntos finales secundarios, no se observaron diferencias significativas excepto por el tiempo transcurrido desde la hospitalización hasta el soporte ventilatorio mecánico (SVM) invasivo, donde los pacientes que recibieron IVM la requirieron significativamente aún antes que los pacientes control.

En cuanto al estudio egipcio, otro de los más significativos con al menos 600 participantes diseñado como un ensayo de control aleatorizado ideal para evaluar fármacos y publicado en noviembre de 2020 en Research Square, llegó a la conclusión que IVM redujo significativamente tanto el número de muertes como la duración de la estancia hospitalaria del paciente en comparación con los protocolos de tratamiento egipcios estándar (ELGAZZAR et al., 2020). Sin embargo, este estudio fue recientemente retirado del sitio web (LAWRENCE, 2021). ¿La razón? No solamente se señala texto plagiado en la introducción del artículo sino que: 1) Los datos de los pacientes no estuvieron disponibles, a menos que uno de los autores aprobara la descarga de los mismos. 2) Dos de los revisores del estudio lograron tener acceso al archivo de datos de los pacientes, encontrándose con graves errores en el registro de datos en las fichas de Excel. 3) “Clonación” (o duplicación) de datos de varios pacientes. 4) Errores en la asignación al azar de los grupos de estudio. 5) Uso de estadísticas descriptivas que no coinciden con la preimpresión 6) Los resultados expresados en el texto publicado no coinciden con los archivos Excel de los datos. A la luz de las evidencias, Research Square decidió retirar esta preimpresión el 14 de julio 2021 debido a “una expresión de preocupación comunicada directamente a nuestro personal. Estas preocupaciones están ahora bajo investigación formal.”


Los estudios basados en metaanálisis tampoco han sido muy esclarecedores. En fecha reciente, el Grupo asesor científico de COVID-19 del Alberta Health Services (AHS) ha publicado un informe (actualizado al 28 de julio de 2021) a modo de revisión que resume la investigación científica de IVM para brindar orientación a los funcionarios de salud pública y los médicos de Alberta, Canadá (ERDMANN et al., 2021). Se efectuó una evaluación crítica formal de los metaanálisis identificados e incluidos en su revisión. Concluyeron que la calidad de los metaanálisis publicados a la fecha era cuestionable. Tal fue el caso del publicado por Lawrie y colaboradores (LAURIE et al, 2021), Hill (Hill et al., preimpresión) y Padhy (PADHY et al., 2020), todos atribuyendo beneficios de IVM en profilaxis y tratamiento de pacientes con COVID-19 hospitalizados. Es importante señalar que este informe si bien no encontró evidencia clara en los estudios y metaanálisis evaluados, hace referencia a otros 4 estudios en curso (incluyendo el argentino) cuyo diseño bien estructurado les otorga el potencial de generar evidencia concluyente: tres en Colombia (ClinicalTrials.gov NCT04602507, NCT04405843 y NCT04527211) y uno en Argentina (VALLEJOS et al., 2021) éste último, con resultados disponibles ya comentados anteriormente.

¿Qué significa esto? Que la gran heterogeneidad con la que se diseñan los protocolos experimentales (la mayoría de los estudios no describen claramente el efecto de los otros medicamentos administrados a los pacientes o qué otros factores podrían influir en sus hallazgos, o tiene fallas en la caracterización de los grupos) y la poca robustez en el número de muestras impide sacar conclusiones firmes.


PERSPECTIVAS ACTUALES Y FUTURAS


Ciertamente, los resultados de algunos de éstos ensayos parecen apuntan hacia un efecto potencial aún no comprobado y que debería confirmarse antes de que se considere un uso generalizado clínico. El análisis a priori de estudios publicados que señalaban un rotundo éxito en la eficacia de IVM para pacientes covid-19 llevó a varios gobiernos latinoamericanos a implementaciones en el campo sin siquiera establecer pautas claras sobre dosis, tiempo, vía de administración y sin evidencia concluyente de eficacia y seguridad. En Perú, el Ministerio de Salud recomendó el uso de IVM para tratar los casos leves y graves de COVID-19 (MINISTERIO DE SALUD DEL PERÚ, 2020). Posteriormente, Bolivia agregó el medicamento a sus pautas para tratar las infecciones por coronavirus, mientras el ministro de salud reconocía que “es un producto que no tiene validación científica en el tratamiento del coronavirus” (MINISTERIO DE SALUD Y DEPORTES, nota de prensa mayo 2020).  El estado brasileño de Natal también lo promovió como preventivo, y estuvo incluido en el “kit covid” para ser tomado por profesionales de la salud y personas con mayor riesgo de enfermedad grave por el virus (PASSARINHO, 2021).  Sin embargo, cabe destacar las modificaciones a las pautas terapéuticas efectuadas por el grupo de trabajo del Instituto Nacional de Salud de Perú, quienes señalaron que “no hay evidencia actual a partir de ensayos clínicos aleatorizados para recomendar tratamientos específicos en pacientes con sospecha o confirmación de infección por COVID-19” por lo que dejan a discreción del médico la pauta terapéutica a seguir según la evolución individual de los casos (MODIFICACIÓN A LA RESOLUCIÓN MINISTERIAL N° 270-2020-MINSA).

¿La solución? La ejecución de ensayos clínicos aleatorizados con una mayor robustez relativo a número de participantes (miles), grupos bien delimitados y pautas de tratamiento estándar.

Ahora bien, a este punto de la pandemia se presenta un grave obstáculo para la realización de estudios confiables y de calidad para evaluar IVM: la excesiva publicidad, venta libre, seguridad de IVM y la incorporación a protocolos de profilaxis-tratamiento, han detonado la masificación de su uso, por lo que los grupos de investigación se han enfrentado a la dificultad de evaluar algo que ya es de uso generalizado tanto por pacientes que se automedican como por consumo por recomendación médica sin base probada (RODRÍGUEZ, 2020). Tal preocupación fue manifestada por el director ejecutivo del Instituto de Cardiología de Corrientes, Argentina, y uno de los principales autores del estudio publicado en la revista BMC Infectious Diseases. El mismo inconveniente fue referido por el Dr. Chaccour al señalar que muchos de los candidatos considerados para un ensayo en Perú acudían con antecedentes previos de consumo de IVM, lo que hace imposible poder incluirlos (RUEDA, 2021).


Por cierto: ¿cuál pudiera ser el impacto ambiental de este consumo masivo? Sabemos que IVM se elimina por orina y heces. De hecho, varios estudios han demostrado su presencia en ríos, humedales y otros cuerpos de agua naturales y cómo IVM eliminada por las heces de bovinos afecta la colonización de la materia fecal y su posterior degradación en el ambiente (IGLESIAS et al., 2005). En este mismo orden de ideas, investigadores de la Facultad de Ingeniería Ambiental de la Universidad Peruana Cayetano Heredia (UPCH) desarrollarán un proyecto que analizará en el Perú el impacto del uso masivo de la IVM para enfrentar el covid-19, en el medio ambiente (SUÁREZ, 2021). Se teme que altas concentraciones de IVM puedan estar afectando la vida silvestre dado el demostrado efecto tóxico que tiene sobre moluscos, peces, algas, entre otros. Este estudio se desarrollará durante todo el 2021. Seguro muchos estaremos muy atentos a los resultados que arroje este estudio.


Por todo lo anterior y, a pesar de la extensa publicidad que se le ha dado a IVM, podemos decir que al día de hoy no es posible afirmar fehacientemente que en efecto previene la infección o es un tratamiento eficaz para COVID-19 debido a la forma en que se han realizado los estudios hasta ahora. Y el futuro no es muy prometedor para evaluar la eficacia de IVM. Un ensayo de fase 3 requiere de miles de participantes (entre estudio y control). Y en Latinoamérica ese ensayo parece poco factible de continuar el consumo masivo y descontrolado de IVM.


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